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嗜铬细胞瘤检测简介

一、 什么是嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤

Phaeochromocytoma/ paraganglioma, PCC/PGL):是一种由起源于胚胎神经嵴的嗜铬细胞发展的神经内分泌肿瘤。根据肿瘤位置分类,将发生在肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤称为嗜铬细胞瘤(PCC);将发生在肾上腺外嗜铬细胞的肿瘤称为副神经节瘤(PGL), 如交感神经节或副交感神经节嗜铬细胞瘤。

PCC/PGL 的诊断首先是根据临床特征。如果病人出现PCC/PGL典型症状,如阵发性高血压,同时伴有“头痛、心悸、出汗”三联征者,其诊断并不难。但是,PCC/PGL的临床表现多种多样,存在许多不典型的表征,如腹痛、呕吐、气促、心功能衰竭、低血压甚至猝死,生前漏(误)诊率较高。一项尸体解剖研究显示,PCC/PGL 的生前漏(误)诊率高达 76%。因此,寻求一种针对 PCC/PGL 新的早期筛查或诊断方法具有重要的临床意义。但是,与其它肿瘤相似,PCC/PGL发病机制还不十分清楚,因此早期诊断还有不少困难。

PCC/PGL虽然在肿瘤中罕见,但在人类肿瘤中与生殖性遗传的相关性最高。据最新的报道,40%的PCC/PGL患者与生殖性遗传相关,通过基因检测实现PCC/PGL的早期诊断与筛查成为可能。

二、 怎么确诊嗜铬细胞瘤

嗜铬细胞瘤基因捕获测序

针对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤个体化治疗的基因捕获测序是针对片段化(超声处理等)的双链DNA 进行二代测序文库构建及液相捕获的试剂盒。其基于多因素算法对感兴趣的目标区域基因组进行探针设计,进而合成出有效的特异性捕获探针,将目标序列进行捕获富集,从而极大的降低了测序数据量,仅需对重点关注的区域进行测序及分析,其中与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤相关的基因NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB, SDHAF2, SDHA, TMEM127, MAX, EGLN1 (PHD1), EGLN2 (PHD2), KIF1Bβ, MEN1, FH, MDH2, HIF2A(EPAS1)等。最终实现PCC/PGL个体化治疗的基因捕获测序和嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的早期诊断与筛查。

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三、PCC/PGL基因筛查的临床意义

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(Pheochromocytoma/Paraganglioma, PCC/PGL)是一类较为罕见的嗜铬细胞来源的神经内分泌肿瘤。因发病率低,临床医师及患者常常忽视PCC/PGL带来的临床意外事件。

其实,PCC/PGL在人类所有肿瘤中最具遗传特性,约40%的PCC/PGL与遗传相关。作为一种单基因家族遗传疾病,迄今已有近20个基因被发现与PCC/PGL有关。所以,应该对PCC/PGL患者进行普遍的基因筛查,以明确患者是否存在已知的致病基因的突变以及突变的具体位点,这样有利于为患者提供个体化精准的治疗方案。鉴于此,中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(中华医学会泌尿外科学分会编写)推荐基因检测作为PCC/PGL诊断的标准之一。PCC/PGL基因检测的临床价值具体表现在以下几方面:

1)基因检测有利于与PCC/PGL有关的遗传综合征的鉴别诊断。PCC/PGL中由基因突变导致的常见遗传综合征有VHL基因突变导致的Von Hippel-Lindau病(Von Hippel-Lindau Disease, VHL)、SDHx基因突变导致的家族性PGL(Familial PGL, FPGL)、MEN1基因突变导致的多发性内分泌肿瘤1型(Multiple endocrine neoplasia type 1, MEN1)、RET基因突变导致的多发性内分泌肿瘤2型(Multiple endocrine neoplasia type 2,MEN2)、NF1基因突变导致的神经纤维瘤病1型(Neurofibromatosis type 1, NF1)。VHL、MEN1、MEN2、FPGL、NF1等遗传综合征彼此很容易混淆,基因检测既可帮助区别这五种遗传综合征,也可将这五种遗传综合征与普通嗜铬细胞瘤相区别。

(2) PCC/PGL有复发和转移的可能性,基因检测有利于主动监测肿瘤复发或多发。

(3) 及早发现其他受累系统病变。

(4) 排查亲属是否为致病基因的携带者。监测无症状的致病基因携带者亲属,早期发现肿瘤。

(5) 致命性肿瘤的预防, 如 RET 突变患儿的甲状腺预防性切除。

(6) 基因检测可帮PCC/PGL家庭出生健康宝宝。如果PCC/PGL患者被检出致病基因,在生育时可以采用生殖干预,如植入前基因诊断或产前诊断,确保后代不再患此病;

此外,考虑其家族遗传特性,我们建议患者的亲属可同时进行基因检测,以便尽早发现其潜在的患病风险。

参考资料:那彦群等主编.中国泌尿外科疾病诊断治疗指南(2014版).北京:人民卫生出版社,2013年12月.

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